特殊行为,特殊的设计?
HLA-DRB1最亲密的邻居是 HLA-DQB和HLA-DQA ,也是与外源肽结合并展现给其他的免疫细胞,正如HLA-DRB1一样。根据雷蒙德等人的研究,这个区域显示了极端的连环不平衡(linkage disequilibrium,即在不同位置的基因一同遗传),这意味着这些基因之间几乎没有相互重组过。 (注11)
缺乏重组是非常不寻常的,因为它扩展了超过80,000个碱基的DNA。(注12) 绵延不发生基因重组的基因序列被称为单倍型(haplotype)。在通常情况下若考虑到这些单倍型的假想年龄,重组应该大约在每150个核苷酸之间发生。重组确实在该地区的其他地方发生,只是没有发生在HLA-DRB1附近。
尽管每个HLA基因有数百个等位基因,仅是某些HLA-DQ和HLA-DR的等位基因组合有一起遗传的趋势——它们是一块儿被遗传。这可能是因为这些特定等位基因的组合具有尤其好的合作效率,而其他不太有利的组合, 通过自然选择在人口中被删除。另一解释是重组可被一些其他机制来抑制。
共同遗传的等位基因组合构成HLA-DRB1的基本单倍型。大多数研究人员都同意,在现代人口中只有五个这些基本的单倍型。其中HLA-DRB1基因的某一特殊单倍型, 会具有与其他特定等位基因的组合。根据在内含子遗传背景的变化量,三个单倍型似乎是古老的,有三千万年以上的年纪。这是我们与黑猩猩和猕猴共有的单倍型。基于其积累背景突变,其余两个单倍型更年轻,可追溯到约四百万至六百万年以前。(注13)我们若在不同的历史时间中假设人与黑猩猩和猕猴分歧进化, 古人类分化时有可能最少至三个祖先单倍型, 或最多达到五个。
结论
下面是用简单的语言整理的结论。群体遗传学的论点是有太多的遗传多样性,不可能只借两个人一个瓶颈,即是亚当和夏娃一对夫妇的后代繁殖而来。但是事实证明是这理论是不正确的。
事实上,若引用所有的数据,目前只有五个基本的HLA单倍型的版本。三个似乎是古老的,要早于黑猩猩和人类之间的假想进化分裂时期,两个是比较近期的(若在灵长类动物和人类的假定最近共有始祖进化分裂时期的前后,这在于你在谱系树上哪里画线)。其中至少有这一个单倍型在黑猩猩中丢失。由于HLA区域的不寻常的遗传特性, 与估计谱系树上种系分歧时间的困难, 其中四个或更少的HLA单倍型可能是早于黑猩猩和人类之间的假想进化分裂时期。
每个人携带HLA单倍型的两个副本,所以每个人可以携带HLA-DRB1两个不同的等位基因。所以这四个单倍型可能是由只有两个人繁殖遗传而来。这是指出第一对夫妇可能有充分的遗传多样性来解释四个古基本单倍型,特别是考虑到人口迅速膨胀的可能性之后。
我们从基于DRB1外显子2进行审核,估计到有32个系列版本, 若使用DRB1内含子2数目下降成为7系,然后当考究整个HLA区域的序列时, 更减致3至5个祖先单倍型。这是一个了不起的逆转。曾经似乎是对的第一对夫妇的存在坚如磐石的论据, 现在已经大大缩小。这些遗传分析表明,第一对夫妇的存在是可能的。至少人们可公平地说,HLA单倍型多样性不能排除两个第一代父母的可能性。
那么究竟我们应该如何处理基因漂流的问题,以及随之而来所需要大量的人口(按:长期平均有效群体的大小),以防止变种单倍型的流失?这个问题只适用于一个固定的人口数量的稳定状态模型,而不是应用在人口迅速增长的情况。在一个新兴(创建)物种的情况下,迅速膨胀会使它保留所有单倍型。事实上有证据表明,一个新的种群成立之后HLA的多样性迅速增加,虽然通常没有快到这种程度。(注14)
现在我想向一个更具挑战性的方向发展。如果我们的DNA序列相似性不是源于共同祖先,其结果又怎么样呢?我们可能有两个源于智慧设计的始祖吗?在我已经提出的数据中有没有任何证据表明这个可能性?如果是这样,所有这些分析,我们与黑猩猩有多少古老共享单倍型其实就都不重要了。
HLA-DRB1基因中的当然有奇怪的变异图案, 表明可能有未知的进程在运行。我认为这个进程产生外显子2特异性高的可变性, 和禁止其他地方的重组。这个过程是针对在肽结合结构域要产生多样性。我认为为了要迅速产生新物种基础后的HLA多样性(假设我们来自两个第一的父母), 聪明的设计必须始自参与之初。支持这个想法的证据来自HLA-DRB1的多元性, 没有人会否认这个基因从少数的变异在六百万年以内演变成为超过六百个等位基因的事实。此外若比较其周围的DNA序列,在HLA-DRB1 2号外显子的可变区表现出错落杂拼和跨物种的关系, 很难被共同祖先的遗传来解释。来自不同物种相似图案的反复使用可能表明智能的设计。我还认为该过程是人类特有的,因为其他灵长类动物谱系内显示的等位基因多样性程度, 不能与人类系列相比。(注15)
这个提案至少部分地被已公布的数据所支持。基因转换(gene conversion)和超常突变(hypermutation)这两个已知的遗传功能会在其他免疫细胞基因系列中产生多样性的变异。(注16) HLA-DRB1基因序列的分析表明,“无论是在只有2号外显子的序列中或涉及相邻的内含子基因都有重组事件发生”,和“指示在谱系之间的重组事件可能被隐藏,并且可能比目前预期的更频繁”。(注17) 另一些研究确定被认为参与在重组过程的序列特征,其中一些跨种族却高度相似的HLA-DRB1等位基因(注18)。
此外,几个人口研究的报告表明,许多的HLA-I类和II类基因经历快速等位基因之间的重组(interallelic recombination)。例如赫德里克和金报告:
在南美印第安人群中已发现新的等位基因, 这基因似乎是与其他等位基因之间微重组(interallelic microrecombination)的结果。由于美洲的移民可能只是来自一万至二万年前(约一千个世代以前), 这个不出现于亚洲人群中的新变种,必须在这一时期中出现。 (注19)
这些基因包括HLA-DRB1, HLA-DPB1,和HLA-B一些新的变种。(注20) 赫德里克和金继续说:
有直接的证据表明在某些MHC基因序列(按:即HLA基因所属的系列)中微重组频率高……根据赞根伯格等人(1995)的研究。在异合子基因型男性精子在HLA-DPB1基因高度可变外显子2的六个序列, 在111675个精子中, 有9个与其他等位基因之间基因转化,即是他们观察到近万分之一的配子有这个改变。(注21)
有鉴于这种数据,下列的提议似乎并非不合理: HLA-DRB1的多元性, 是一个过程的产品。这个过程在外显子2中引起特定的超变异和/或基因转换,以便迅速地产生HLA的分歧。这一个过程的存在, 基本上拆除了任何群体遗传学用以左右古代人口数目的数据。
这个HLA故事很好地说明了科学的优点和局限性。科学的声称是临时的,总是在被修订的过程中。特别是在追溯以往事件的计算时应谨慎,因为涉及未知的变数和隐藏的假设。其中涉及古代遗传史时,教条式的声明是不恰当的。我们对我们自己的基因结构知道得太少,使我们不能在过去遥远的遗传史上作精确的计算。但是,我们仍然发现很多有趣的事情,要考虑新的提案。